Krankheit Serie: Was wissen wir denn schon!? Multiple Sklerose: MS – Missing Sun

Multiple Sklerose. MS – Mangelnde Sonne

Das Grobe:

Schon mal einen Nerv eingezwickt? Tut weh, richtig? Wünscht man keinem. Autoimmun-Reaktionen wünscht man auch keinem. Schließlich schaden sie der Lebensqualität und schränken die eigene Freiheit ein. Es gibt aber Menschen, die beides gleichzeitig haben. Als wäre das nicht genug, sind davon auch noch die Nervenzellen, beziehungsweise die Myelin-Schichten betroffen. Menschen mit multipler Sklerose (MS) sind von einer Krankheit betroffen, die nach derzeitigem Stand der Wissenschaft als unheilbar gilt.

Häufig beginnen Menschen mit MS im jüngeren Alter ihren ersten Schub zu bekommen. Sehstörungen, unsicherer Gang und andere neurologische Defizite treten auf und werden erst nicht als Erkrankung gesehen, sondern eher als „schlechter Tag“. Meistens bilden sich diese ersten Anzeichen vorerst wieder zurück. Erst nach einer gewissen Zeit wird das Voranschreiten der Erkrankung immer deutlicher. Dabei sind alle unschönen Dinge, die wir mit dem Nervensystem und einer Störung davon verbinden, möglich. Lähmungen der Extremitäten, Störung des vegetativen Nervensystems (beispielsweise Harnblasenkontrolle), schnelle psychische und körperliche Ermüdung, Konzentrationsschwierigkeiten, Beeinträchtigung der Sehkraft und so weiter. Je nachdem, welche Teile des Körpers betroffen sind. Unter fortschreitendem Krankheitsverlauf sind auch Symptome wie Subkortikale Demenz möglich.

Bevor wir anfangen auf MS weiter einzugehen, möchte ich schon mal ein paar bekannte Fakten über MS am Anfang zum Nachdenken geben:

MS ist die häufigste Erkrankung des zentralen Nervensystems bei jungen Erwachsenen. Frauen habe eine etwa doppelte Wahrscheinlichkeit, an MS zu erkranken als Männer und je weiter wir uns vom Äquator entfernen, umso häufiger tritt MS auf. Aus irgendeinem Grund waren einheimische Völker im hohen Norden wie die Inuit jedoch nicht von MS betroffen.

MS ist keine seltene Erkrankung. Von 100.000 Einwohnern in Deutschland haben durchschnittlich 149 Personen MS[1]. Zur Entstehung von MS steht von allen Hypothesen derzeit vor allem eine erbliche Veranlagung, oder besser gesagt Polymorphismen von Genen im Vordergrund.

Bestimmt haben schon einige unter euch von Epigenetik gehört? Einfach gesagt, befasst sich die Epigenetik mit dem Einfluss unserer Umgebung auf unsere Gen-Expression (also welche Gene „aktiviert“ oder „gehemmt“ werden). Genetik mag also die Munition sein, die wir in unsere Gen-Pistole laden – Epigenetik scheint jedoch der Abzug zu sein. Diese Info ist wichtig für später – behaltet das bitte so lange im Kopf. Die Max-Planck-Gesellschaft hat dazu ein wunderschönes Video auf Deutsch gemacht. Man kommt sich zwar vor wie in einer Mischung aus Weltall und Matrix, lernt aber viel über Vorgänge, die tief in unserem Inneren ablaufen (und das in nur fünf Minuten!).

Das Feine:

Was zum Neuron ist eigentlich Myelin? Stellt euch eine Nervenbahn oder ein Axon mal wie ein Stromkabel vor. So wie es vermutlich eine gute Idee ist, seine Kabel zu Hause mit einer Isolierung zu umhüllen, dachte sich auch unser Körper, dass man das besser mal so machen sollte. Der Vergleich ist dabei ziemlich zutreffend, da wir konstant elektrische Impulse in unserem Körper durch die Gegend jagen. Myelin besteht zu 70% aus Lipiden und 30% aus Proteinstrukturen. Myelin scheint auch der Grund zu sein, warum manche Bereiche in unserem Gehirn als „weiße Substanz“ bezeichnet wird. Nicht nur das Gehirn, sondern auch unser peripheres Nervensystem besitzt Myelin. Myelin sorgt auch durch seine Isolation zu einer schnelleren Übertragung von Impulsen über das Nervensystem. Alles ziemlich bemerkenswert!

MS ist eine Autoimmunerkrankung die genau diese Myelinscheiden angreift. Wie gut funktioniert dann wohl noch dieses interne Stromkabel? Bei MS-Patienten wird das Nervenfasern umgebende Myelin anscheinend durch Antikörper zerstört (dazu später mehr) und das Axon freigelegt für Funktionsstörungen. Zu erkennen sind dabei Entzündungsherde der Reaktionen und vernarbte Überbleibsel nach dem internen Brennherd. Um sich das ganze noch ein wenig mehr bildlich vorzustellen senden wir doch mal einen Befehl über eine gesunde Nervenfaser und eine Nervenfaser mit Narben. Während bei ersterem der Befehl „kratz dich an der Nase“ so ankommt wie er soll und wir den drängenden Juckreiz tilgen können, wird bei der zweiten Nervenfaser der Befehl langsamer, nicht korrekt, oder gar nicht übertragen. Kommt dann etwas unschön, wenn man sich ins Auge piekst.

Das mag jetzt etwas unseriös gewesen sein (bin schließlich stets toternst!), MS ist in keinstem Fall jedoch eine spaßige Angelegenheit. Entzündliche Prozesse entlang der Nerven sind schmerzhaft spürbar für den Betroffenen. Die Aussicht darauf zu haben, medikamentös sein Leben lang mit diesem Stigma kämpfen zu müssen ist für jeden Menschen und sein Umfeld keine angenehme Vorstellung. Wo und wie sich die Schmerzen äußern hängt natürlich davon ab, wo sich die Myelinscheiden zurückbilden.

Bekannt ist auch, dass MS nicht bei jedem gleich verläuft. Wir können inzwischen davon ausgehen, dass es verschiedene Arten der Progression gibt. Wikipedia übernimmt für mich dabei einen Teil der Arbeit durch eine tolle Veranschaulichung der Progression von MS. Je nachdem, wie sehr der Mensch gerade durch bestimmte Faktoren beeinflusst wird, kann es zum Wechsel zwischen SPMS, RRMS etc. kommen. Eine hier nicht erwähnte Form ist die benigne (gutartige) Form der MS, bei der es zu Beginn zu vereinzelten Schüben kommen kann, die sich jedoch wieder komplett im laufe der Zeit zurückbilden.

Reduktion, Regeneration, Remission

Fassen wir doch mal zusammen, was wir bis jetzt alles über MS und Myelin wissen:

– Frauen leiden häufiger an MS, als Männer

– Je mehr wir uns vom Äquator entfernen, desto häufiger ist MS zu finden

– MS scheint eine Autoimmunerkrankung zu sein

– Myelin um die Nervenfasern wird dabei durch entzündliche Prozesse zerstört

– Verbleibendes Narbengewebe sorgt für eine langsamere, verzerrte oder verhinderte Übertragung von Reizen

– MS kann schubweise voranschreiten, abhängig von umliegenden Faktoren

Myelin scheint ziemlich wichtig zu sein, findet ihr nicht? Ein Gedanke, der einem bei der ganzen Geschichte durch die Schaltkreise jagend sollte wäre:

Wie wird Myelin eigentlich in unserem Körper gebildet? Bringen wir einen weiteren Spieler ins Geschehen. Die sog. Gliazellen.

Wenn wir auf das obere Bild der Nervenfaser ein weiteres mal sehen, erkennen wir in den Myelin-Schichten eine Schwann-Zelle. Schwann-Zellen, wie Astrozyten und andere Untergruppen auch gehören zu den Gliazellen. Wie in dem Zitat über diesem Text angegeben, sind die kleinen Freunde wichtiger, als man zuerst bei ihrer Entdeckung dachte.

Die Signalleitung über Axone ohne Isolator (Myelin) erfordert weitaus mehr Aufwand (ATP), als unter physiologischen Bedingungen. Ohne eine ausreichende Zufuhr an Power über Mitochondrien, degeneriert das System. Wie bereits hier erwähnt, ist Hypoxie (schlechte Sauerstoffversorgung) an eine schlechte Atmungskette gekoppelt. Eine schlechte Versorgung mit Sauerstoff und eine geringe ATP-Produktion über die Atmungskette wäre auch ein möglicher Ansatz zur Erklärung von Depression und vor allem Erschöpfung bei MS-Patienten (aber sicher noch nicht die ganze Story. Dazu später mehr)[2].

Es mag schon fast etwas penetrant erscheinen, wie oft eine ketogene Ernährung Vorteile für uns haben mag. Insbesondere bei Krankheiten wie MS. Wir wissen, dass Neugeborene und Menschen mit MS etwas gemeinsam haben. Ein nicht vollständig myeliniertes Gehirn. Kinder kommen ketogen auf die Welt. Brustmilch hat einen ketogenen Effekt auf das Kind[3]. Das stellt natürlich auch die Art und Weise, wie wir unseren Nachwuchs heutzutage abfüttern, in Frage. Bestandteile in der Ernährung wie oben in dem Video von Frau Dr. Terry Wahls sind essentiell für ein gut funktionierendes und regenerierendes Gehirn – genauso wie eine hohe Energieeffizienz[4]. Eine gut formulierte ketogene Ernährung ist sowohl für heranwachsende Kinder, als auch für die Neubildung von Myelin im Körper (im Kontext gesehen) ein fundamentaler Faktor[5,6,7,8,9]! Unser Körper benötigt Jod, Ketonkörper und andere Nährstoffe für die Bildung neuer Myelinscheiden. Ketose, wie in diesem Beitrag bereits beschrieben, hat einen entzündungshemmenden Effekt und Fett von Fischen, insbesondere DHA ist ein zentraler Nährstoff für ein optimal funktionierendes Gehirn (respektierter Neurochirurg-Alarm auf Englisch!). Das gilt nicht nur für MS-Patienten, sondern für jeden, der diesen Beitrag liest. Versteht mich nicht falsch, Kohlenhydrate haben ihren Platz – aber auch ihren Kontext!

Natürlich könnt ihr euch auf Stimulanzien oder Pillen verlassen, um euch täglich durch das Leben zu katapultieren – hilft das jedoch bei der Ursache, oder unterdrücken wir Symptome oder Signale des Körpers, denen wir in Realität Beachtung schenken sollten? Supplemente haben meiner Meinung nach heutzutage (leider) ihren Platz. Das ist Thema eines anderen Beitrags.

Glaubt aber ruhig, was die neuesten Werbekampagnen euch versprechen. Kauft euch ruhig die neuesten Gadgets auf dem Markt und fordert euren Körper ruhig ohne Unterlass mit WODs im Fitnessstudio heraus – oder relativiert konventionelle Tatsachen mit Wissen und Kontext.

Eure Entscheidung.

Ist MS also eine Food-Story?

Obwohl die vorgelegten Daten von Frau Dr. Wahls sicherlich beeindruckend für manche sind (nach acht Monaten wechselte sie vom Rollstuhl zum Fahrrad), hat sie selber zugegeben, dass sie bisher noch nicht ihre Erkrankung besiegt hat. Eine gut formulierte ketogene Ernährung scheint Symptome zu verbessern, aber eliminiert nicht die Krankheit selbst.

Generell darf ich, wie ihr wohl wisst, keine Heilung durch irgendetwas anpreisen und auch alle hier aufgeführten Daten ersetzen keine fachliche medizinische Beratung und Behandlung.

Kommen wir aber mal zurück auf einen Punkt, den ich am Anfang erwähnt hatte. Je weiter wir uns dem Äquator nähern, desto geringer ist die Prävalenz von MS – und nein, am Äquator ernähren sich die Menschen nicht wirklich ketogen – das war eher bei den Inuit im kalten Eis ziemlich angesagt. Was ist hier also anders?

MS ist eine Autoimmunerkrankung

Was sind eigentlich Aquaporn…porin 4 (AQP4) Kanäle? AQP-Kanäle dienen dem Durchlass von Wasser in Zellen (AQP4 für Astrozyten) und sind inzwischen bekannt dafür, für den Demyelinierungsprozess bei MS verantwortlich zu sein [10,11]. Dabei werden diese Kanäle nicht durch Energie, sondern lediglich durch osmotischen Druck reguliert. Osmose kann ziemlich interessante Sachen in uns bewirken:

Auf dem Link bei Referenz Nummer 11 könnt ihr übrigens eine schöne Verbildlichung (rechte Seite) der Antikörper und ihrem Effekt auf die AQP4 und Astrozyten sehen. Werden vom Körper nun Antikörper für AQP4-Kanäle gebaut, kann an den Schnittstellen der Astrozyten und Nervenfasern kein ausreichender Austausch an H2O stattfinden (ein bisschen über Diffusion). Fehlt Wasser, als zentrales Signalmedium und Batterie intrazellulär, während Ionen weiter durch Impulse einströmen, verschiebt sich der Gradient im Inneren der Astrozyten. Positive Ladungen – damit entzündliche Prozesse – häufen sich an und eine Kaskade an Reaktionen über Zytokine sorgt für einer Zerstörung der Astrozyten. Das gefällt Oligodendrozyten und damit Myelin mal so gar nicht und das System geht den Bach runter. Seht euch das Bild notfalls nochmal an.

Nochmal in Einfach:

AQA4-Kanäle machen dicht -> Astrozyten „trocknen aus“, entzünden sich und sterben ab -> Myelin an den Axonen verabschiedet sich

Wer etwas über Dehydrierung, Stress-Reaktion und Multiple Sklerose lesen möchte, findet hier einen Beitrag (englisch). Ein paar weitere Gründe für Dehydrierung und ein paar Mechanismen dahinter sind gleich auch erklärt. Kombiniert das ganze mit dem weiter oben angesprochenen Grund für Mangel an Energie im Kopf und man könnte sich denken, warum MS-Patienten nicht unbedingt energetisch durch die Gegend hüpfen, während ihr Körper dehydriert nach Luft und ATP japst.

Stress und Stickstoffteufelskreise:

Viele MS-Patienten, mit denen ich gesprochen habe, haben eine Sache bestätigt. Standen sie unter Stress, wurde ihre Krankheit schlimmer. Wenn ich jetzt einfach behaupten würde, dass Stress entzündliche Prozesse startet und das (chronisch) generell nicht so genial ist, würde es vermutlich ein allgemeines Kopfnicken als Folge haben. Was ist aber einer der Mechanismen dahinter?

Das Bild (entnommen aus diesem Video) mag leicht verwirrend erscheinen, zeigt jedoch, wie oxidativer Stress zu verschiedenen Kaskaden an Reaktionen führt (Calcium könnt ihr euch schon mal merken für später!), die wiederum zu mehr oxidativem Stress führen können. Das ganze System hat natürlich seinen physiologischen Kontext (der auch mit IR-Licht,UVB  und vielem mehr zu tun hat), der aber hier den Beitrag leider sprengt. Um es einfach zu halten:

Überreagiert das System und hat der Körper schon genug unkontrollierte Radikale und oxidativen Stress, ist durch eine Krankheit geschwächt, oder basiert die Krankheit auf entzündlichen Prozessen, kann ein Anhäufen an freien Radikalen die Symptomatik verschlechtern [12,13,14]. Traumatische Erlebnisse (ungewöhnlich große Stressoren) können sogar der Auslöser für das Manifestieren einer Erkrankung sein. Von den Menschen die ich kenne mit MS war häufig eine volle psychologische oder körperliche Überbelastung der Auslöser.

Endogene (interne) Antioxidantien wie Glutathion, Melatonin etc. können hier das System in der Waage halten. Die Zufuhr von exogenen Antioxidantien (hochdosiertes Vitamin C) ist aus verschiedenen Gründen fraglich, kann aber helfen [15,16].

Abschließend zu diesem Abschnitt möchte ich Dr. Jack Kruse  einmal hier zitieren mit einem Ausblick auf kommende Beiträge:

Was hat das alles mit Sonne zu tun?

Generell haben MS-Patienten ein schlechtes Vitamin D  Level [17,18]. Und ja – es gibt Studien die zeigen, dass Vitamin D Supplementierung eine gute Idee für MS-Patienten ist [19,20]. Warum ist Vitamin D aber eigentlich so sexy und was ist der Unterschied zwischen Pille und Sonne?

Generell würden wohl viele zustimmen, dass eine natürliche Produktion oder Zufuhr von Wirk- oder Mineralstoffen einer künstlichen Zufuhr überlegen sein könnte.Vitamin D über Pillen und Darm hat jedoch tatsächlich eine andere Wirkung, als über die Synthese auf der Haut.

Während UVB auf unserer Haut mit Cholesterolsulfat reagiert und darüber 25(OH)Vitamin D-Sulfat (aktive Form von Vitamin D)  produziert (was den Cholesterin-Wert[21] und Blutdruck [22] nebenbei angemerkt natürlich senkt), hat Vitamin D3 über den Darm keine vergleichbare Reaktion. Während Vitamin D3 Supplementierung über den Darm eine immunsuppressive Wirkung hat (was, wie ihr wohl wisst, nicht immer gut ist), reagiert die Sonne über die Haut mit den Vitamin D Rezeptoren (VDR) an Zellkernen und sorgt für eine epigenetische Veränderung der Gen-Expression, die sowohl Krebs, wie auch beispielsweise Autoimmunerkrankungen wie MS positiv beeinflussen kann [23,24]. Hier ist also der Link zwischen Genetik (ich habe MS) und Epigenetik (man sieht dir das gar nicht an!).

Ziemlich interessant, oder?

Vitamin D ist hier jedoch nicht alleine interessant. Laut einer Studie aus Münster hatten Menschen und Ratten durch eine Bestrahlung durch UVB (~330nm) alleine, selbst ohne die Produktion von Vitamin D3 (bei den Mäusen) einen regulierenden Effekt auf Entzündungen. UVB scheint die Produktion von T-Regulator-Zellen (TREG) zu stimulieren. Die haben zwar eine immunsuppressive, aber nicht immunabschwächende Wirkung wie Vitamin D3 aus der Dose. Der Unterschied läge also zwischen einer allgemeinen Unterdrückung des Immunsystems (Pille) und einer regulierten Unterdrückung von Immunreaktionen und Entzündungen im Körper durch eine Kaskade von physiologischen Mechanismen[25,26].

Heißt das denn, dass UVB, TREG, Vit D3 usw. generell eine positive Wirkung auf Autoimmun-Reaktionen wie Gluten, Fruktose, Histamin und Ähnliches hat? Anscheinend schon [27,28,29,30] – und ich kenne Menschen, die auf einmal in der Nähe des Äquators deutlich weniger Probleme mit Gluten hatten.

Man könnte noch mehr über Biophotonen, Verlust an Licht in Krankheit und den Effekten von IR-Licht reden. Das würde jedoch den Rahmen sprengen und dazu möchte ich im Laufe der Zeit zurück kommen. ATP-Produktion, fotoelektrische Effekte, Elektrosmog (über VGCCs), Temperatur, Magnetismus, Sauerstoff, DHA (Omega 3) EZ-Wasser und vieles mehr spielen in dem komplexen Systems namens menschlichen Körper besonders in MS eine ineinander greifende Rolle. Wir können in der Sonne stehen und keine Sonne abbekommen – wie oben kurz erwähnt…

Der Kontext:

Fassen wir das alles zusammen entsteht folgendes Bild:

Multiple Sklerose ist eine Autoimmunerkrankung der AQP4-Kanäle im ZNS und PNS. Durch die entzündlichen Prozesse kommt es zu einem erhöhten Bedarf an ATP, Dehydrierung, (pseudo)Hypoxie, Beeinflussung der Signalleitung, Müdigkeit, Depression, Verlust der Funktion des vegetativen Nervensystems und teils zu Lähmungserscheinungen. Weltweit sind etwa 2,5 Millionen Menschen von MS betroffen. Die Prävalenz von MS steigt, je weiter man sich vom Äquator zu entfernen scheint. MS hat 3-4 unterschiedliche Stadien: gutartig, schubförmig-remittierend, sekundäre progressive und primär progressive MS. Die Stadien können untereinander wechseln.

Mutationsraten der mitochondrialen DNA (Heteroplasmie) scheinen die Expression von MS hervorrufen zu können [31,32,33]. Frauen sind doppelt so oft von MS betroffen wie Männer (vermutlich aufgrund einer grundsätzlich verringerten Myelinisierung durch Östrogene, verringerte Absorption von Jod etc.).

Ketose hat verschiedene Mechanismen, die MS-Symptome reduzieren, den Körper durch eine bessere Funktion der Atmungskette unterstützen und die Produktion von neuem Myelin positiv beeinflussen können. Auch epigenetische Veränderungen scheinen, wie bereits in anderen Beiträgen erwähnt, durch Beta-Hydroxybutyrat einen Effekt auf MS und entzündliche Prozesse im Körper zu haben.

Vitamin D3, jedoch insbesondere auf natürlichem Weg über die Sonne und UVB, hat einen nachgewiesen positiven Effekt auf die Remission von Autoimmunerkrankungen, das Immunsystem und MS. Gen-Expressionen und TREG-Zellen werden durch UVB und die aktive Form von Vitamin D3 stimuliert und reguliert. Die vorliegenden Studien sollten generell Menschen mit Autoimmunerkrankungen dazu animieren, häufiger in die Sonne zu gehen (natürlich in angemessener Dosis).

Vergesst aber auch nicht, dass der falsche Umgang mit Licht (Blaulichtspektrum am Abend) einen mindestens so negativen Effekt auf uns haben kann, wie eine physiologische Dosis uns helfen kann. Deswegen bin ich auch ein Freund von diesen Brillen und empfehle sie.

Referenzen:

(Anmerkung des Autors: Irgendwo habe ich bei der Masse an Studien einen Dreher drin. Obwohl alle Studien enthalten sein müssten, stimmen die Zahlen nicht mehr. Bisher war ich tatsächlich zu faul dazu die Studien neu zu ordnen. Sollte jemand an spezifischen Informationen interessiert sein, kann er/sie sich gerne bei mir melden.)

[1] http://link.springer.com/article/10.1007/s001150050559

[2] http://physrev.physiology.org/content/81/3/1065.short

[3] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11875170

[4] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3044866/

[5] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20504680

[6] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7326251

[7] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK27954/

[8] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18471903

[9] https://www.jackkruse.com/energy-and-epigenetics-2-the-real-dha-story/

[10] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17052238

[11] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20873104

[12] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12397868

[13] http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014579399000733

[14] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18500925

[15] http://www.nature.com/nrd/journal/v13/n4/full/nrd4226.html

[16] http://nn.neurology.org/content/2/1/e62/F1.expansion.html

[17] http://link.springer.com/article/10.1007/s00415-006-0315-8

[18] http://www.neurology.org/content/44/9/1687.short

[19] https://www.researchgate.net/profile/Lloyd_Snowdon/publication/12380339_Embry_AF_Snowdon_LR_Vieth_R_Vitamin_D_and_seasonal_fluctuations_of_gadolinium-enhancing_magnetic_resonance_imaging_lesions_in_multiple_sclerosis_Ann_Neurol_48_271-272/links/0fcfd50be616b4fef0000000.pdf

[20] http://www.neurology.org/content/62/1/60.short

[21] http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1751-1097.2011.01038.x/abstract

[22] http://europepmc.org/abstract/med/18293857

[23] https://www.sciencedaily.com/releases/2008/01/080125223302.htm

[24] http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/bies.20708/abstract

[25] https://campus.uni-muenster.de/fakultaet/news/wissenschaftler-weisen-einfluss-von-sonnenlicht-auf-die-entstehung-von-autoimmunerkrankungen-nach/

[26] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23747577

[27] http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1751-1097.2007.00223.x/full

[28] http://www.nature.com/nm/journal/v12/n12/abs/nm1518.html

[29] http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0079610706000034

[30] http://www.jimmunol.org/content/172/7/4123.short

[31] http://brain.oxfordjournals.org/content/115/4/979.short

[32] http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ana.410360121/abstract

[33] http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1600-0404.1995.tb07016.x/full